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      详说岩藻聚糖硫酸酯
      相关研究文献资料

1、岩藻聚糖和岩藻多糖的结构与功能的研究

2、岩藻聚糖硫酸酯降血脂及抗氧化作用的研究

3褐藻糖胶的免疫调节作用
4褐藻糖胶治疗动脉粥样硬化临床观察
药效急性毒性实验报告

1褐藻多糖硫酸酯与功能主治有关的主要药效学试验资料

2褐藻多糖硫酸酯药效实验结果

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第一部分 褐藻多糖硫酸酯药效实验结果
    褐藻多糖硫酸酯(FPS)抗血凝及降低削血液胆固醇的实验报告

    实验样品:FPS:中国科学院海洋研究所提供
    肝素标准品(1mg相当于172个单位):中国药品物制品检定所发,批号5098609
    藻酸双酯钠片(PSS):每片含50mg   市售药品批  批号930223
    甘露醇烟醇酯片:每片含0.2g   市售药品  批号910607
    实验动物:
    家兔:(大耳白) 体重2.63.3kg   青岛药品检验所动物室
     小白鼠:(昆明种) 体重1822g   青岛药品检验所动物室   

1、抗凝血实验
() 体外实验法
    血浆的制备:取兔血用枸橼酸钠为抗凝剂成血浆
             
1%的氯化钙溶液
    肝素标准品溶液:每1ml2个单位的生理氯化纳溶液
       
FPS溶液:每1ml0.04mg生理氯化纳溶液
    实验:取0.8*3.8cm的玻璃管12支分成两组,每组6支,以组为肝素标准品组,另一组为FPS组,分别按表中排列次序进行实验(参照中国药典1990年版附录102页)   
    1  肝素标准组


(
ml)

   

1

2

3

4

5

6

0.50

0.50

0.50

0.50

0.50

0.50

肝素标准溶液

0.05

0.10

0.15

0.20

0.30

0.40

生理氯化钠溶液

0.35

0.30

0.25

0.20

0.10

0.00

氯化钙溶液

0.10

0.10

0.10

0.10

0.10

0.10

  2  褐藻多糖硫酸酯(FPS)

ml

   

1

2

3

4

5

6

0.50

0.50

0.50

0.50

0.50

0.50

FPS溶液

0.05

0.10

0.15

0.20

0.30

0.40

生理氯化钠溶液

0.35

0.30

0.25

0.20

0.10

0.00

氯化钙溶液

0.10

0.10

0.10

0.10

0.10

0.10

两组小管按顺序加完后,立即混匀置37±0.5水浴中,并开始计算 时间观察各管凝血时间,以靠近30分钟时凝固管的较高浓度管为该次实验的终点管,并以此管计算FPS相当于肝索单位数,结果经三次实验结果的平均值为1mgFPS相当于77.2±2.8肝素单位。

()、体内实验

1、取家兔10只,分为四组,每组5(3只,雄2),第一组为肝素标准品组,第二组为FPS组,给药前先测定每只家兔的正常血凝时间,然后分别给予静脉注射每m1含肝素100单位的溶液2.0ml/kg和每mlFPS 1mg/ml的溶液3m1/kg,并测定注射后1234566个小时的血凝时间,结果肝素标准品组给药前的凝血时间为2.6±0.19分,给予静脉注射200单位/kg后,4小时内延长凝血时间均超过10分钟,5小时仍十分显著为6.0±0.71(P<0.01)6小时恢复接近正常(P>0.05)FPS号组,给药前的凝血时间为2.5±0.22分,给予静脉注射3mg/kg后,3小时内延长凝血时间均超过10分钟,5小时时仍十分显著为4.1±0.24(P<0.01)6小时恢复正常(P>0.05)

2、小白鼠口服法:取体重1822g小白鼠50只,分为5组,每组10(雌雄各5),各组在给药前饥饿4小时后预测正常血凝时间,然后口服给药,第一组为空白对照组,给予口服水0.4m1(灌胃),第二组为阳性对照组,给予口服每m110mg的藻酸双酯钠溶液0.4ml(相当于200mg/kg),第三组为FPS高剂量组,给予口服每rnl10mg的溶液0.4m1(相当于200mg/kg),第四组为中剂量组,给予口服每rnl5mg的溶液0.4ml(相当于100mg/kg),第五组为低剂量组,给予口服每m12.5mg的溶液0.4m1(相当于50rng/kg),口服给药后1.5小时、2小时和3小时分别测定其凝血时间,结果见下表3

3  褐藻多糖硫酸酯(FPs)和对小白鼠(口服)血凝时间的影响(分)

组别

测血凝时间(小时)

0

1.5

2.0

3.0

空白对照

2.40±0.12

2.40±0.10*

2.40±0.07*

2.20±0.11*

FSS200mg/kg

2.30±0.11

4.90±0.27**

3.60±0.13**

2.30±0.08*

高剂量200mg/kg

2.30±0.11

10.80±0.27**

8.80±0.47**

5.8±0.31**

中剂量100mg/kg

2.2.±0.08

4.40±0.18**

3.4±0.14**

2.11±0.07*

低剂量50mg/kg

2.10±0.07

2.20±0.08*

2.20±0.08*

2.11±0.07*

注: *  P>0.05     **  P<0.01    

   实验结果说明FPS给予小白鼠口服200mg/kg1.5小时,延长血凝时间作用最好,到3小时时仍有非常显著的延长血凝时间的作用,中剂量l00mg/kg作用较高剂量弱,但其作用可维持2小时,50mg/kg没有显示延长血凝时间的作用。  

2、降低血胆固醇作用

取体重2225g小白鼠40只,分为4组,每组10(雌雄各5),第一组为空白对照组,每日给予水0.5ml灌胃,第二组为阳性对照组,每日给予50mg/ml甘露醇烟酸酯混悬液0.02ml/g(相当于1000mg/kg),第三组为FPS高剂量组,每日给予l0mg/ml的溶液0.02ml/g(相当于100mg/kg)。共实验6天,每天灌胃一次,于最后一次灌胃后1小时,分别取血测定血清总胆固醇,结果见表4

4  褐藻多糖硫酸酯(FPs)对小白鼠(口服)血凝时间的影响(分)

组别

动物数(只)

剂量 (mg/kg)

血胆固醇 (mg/100ml)

空白对照

10

0.5ml

195.2±4.3

甘露醇烟酸酯

10

1000

169.1±1.5**

高剂量

10

200

166.5±4.0**

低剂量

10

100

191.0±11.4*

注: *  P>0.05     **  P<0.01

实验结果说明小白鼠口服FPS200mg/kg具有非常显著的降血总胆固醇的作用,而口服100mg/kg时则不显示作用。

小结与讨论:

本实验测得1mgFPS其抗血凝作用与77.2肝素单位相当。给予家兔静脉注射3mg/kg时,其延长血凝时间的作用可维持5小时(P<0.01),给予小白鼠口服200mg/kg,其延长血凝时间的作用可维持3小时(P<0.01),口服100mg/kg,可维持2小时(P<0.01),口服50mg/kg则不显示抗凝作用(P>0.05)。给予正常小白鼠口服200mg/kg具有非常显著的降血总胆固醇的作用(P<0.01)。口服100mg/kg则不显示降血总胆固醇作用(P<0.05)。通过上述实验结果可以说明FPS确具有较强的抗血凝和降血脂的作用。它对调整人体血脂代谢,改善高血脂症,防治粥样动脉硬化及改善心脑血液循环方面,都有明显疗效。

第二部分 急性毒性试验结果

褐藻多糖硫酸酯(FPS)的急性毒性实验

 I  样品来源:中国科学院海洋研究所提供FPS
 
П  实验动物:小白鼠(昆明种)体种1822g  
                大白鼠(Wister)体重150170g
 
Ш  实验样品的处理:取样6g加水研磨使全量成30ml的均浆(浓度为 200mg/m1)备用。
 
  实验   

(一)口服法   
  1)小白鼠法:取小白鼠20(雌雄各10),每只小白鼠按体重计算每次给予样品均浆液0.02ml/g灌胃,共给予两次(间隔4小时)总剂量为0.04ml/s(相当于8000mg/kg),观察10天,动物均健康生存,经解剖观察内腔未发现异常。本品对小白鼠口服的最大耐受量在8000mg/kg以上,相当于临床预计用量100mg4000倍以上。
   2)大白鼠法:取大鼠20(雌雄各10),每只大白鼠按体重计算每次给予样品均浆液1.5ml100g灌胃,共给予两次(间隔4小时)总剂量为3.0ml/100g(相当于30ml/kg6000mg/kg),经观察10天,动物均健康生存,经解剖观察内脏未发现异带。本品对大白鼠口服的最大耐受量在6000mg/kg以上,相当临床预计用量100mg3000倍以上。

(二)腹腔给药法
   实验样品的处理:取样品2g加注射用水研磨使用20ml的均浆液(100mg/ml)备用。
1)小白鼠法:取小白鼠20(雌雄各10),每只小白鼠按体重计算给予腹腔注射样品均浆液0.04ml/g(相当于40ml/kg4000mg/kg),经观察10天,动物均健康生存,经解剖观察内脏未发现异常。本品对小白鼠腹腔注射的最大耐受量在4000mg/kg以上。
2)大白鼠法:取大白鼠20(雌雄各10),每只大白鼠按体重计算给予腹腔注射样品均浆液4ml/100g(相当于40ml/kg4000mg/kg),经观察10天,动物均健康生存,经解剖观察内脏未发现异常。本品对大白鼠腹腔注射的最大耐受量在4000mg/kg以上。

V 小结: FPS对小白鼠口服的最大耐受量大于8000mg/kg,相当于临床预计用量100mg4000倍。对大白鼠口服的最大耐受量大于6000mg/kg,相当于临床预计量100mg3000倍。对小白鼠和大白鼠腹腔注射的最大耐受量均大于4000mg/kg

       第三部分 FPS对鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验(Ames试验)

(一)材料与方法
1)菌株:为组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌四株、TA39TA98TA100TA102,代谢活化系统为S9,由北京市卫生防疫站提供,经生物学特性鉴定均符合要求。
2)剂量:FPS最高剂量为5000μg/mL,下推设4个剂量分别为500μg/mL50μg/mL5μg/mL0.5μg/mL,用蒸馏水作溶剂。  
3)对照组:阴性对照组 用蒸馏水,阳性对照组TA97TA98用二一氨基芴20μg/mLTA100用迭氮钠1.5μg/mLTA102用丝裂霉素C 0.5μg/mL
4)方法:按Ames沙门氏菌诱变性试验标准方法进行,再按活化和非活化标准平板掺入法进行试验,即在加S9和不加S9不同条件下作平行测试,每个剂量做三mL48h观察结果,计算回变菌落数(X±S),实验重复一次。
5)评价标准:若被试样品所诱变的回复菌落数(X±S)超过自发回变数2倍者,且有剂量反应关系,并能在一个剂量上重复,有统计学意义即可判为阳性。
(二)结果与讨论
  试验结果如表5所示,自表5可见阳性对照回变菌落数均超过自发回变的2倍以上,而FPS诱变试验的回变菌落数均未超过自发回变的2倍。因此可认为FPS对基因无致突变作用。

FPSAmes试验测试结果

μg/mL

TA97

TA98

TA100

TA102

S9

+ S9

S9

+ S9

S9

+ S9

S9

+ S9

5000

139±18.2

143±14.2

25±2.6

40±5.6

160±16.8

196±
24.6

240±
10.5

296±
18.5

500

127±9.6

160±12.9

39±5.1

47±7.8

158±12.7

178±
24.1

180±
24.5

234±
8.2

50

133±5.0

177±8.9

28±7.2

38±8.4

153±8.3

169±
12.7

236±
18

385±
20.5

5

135±11.3

140±21.4

32±4.6

47±3.4

125±12.7

133±
24.1

280±
17.1

320±
23.4

0.5

138±12.9

146±27.4

38±3.5

51±9.6

111±10.8

180±
21.6

324±
38.6

402±
35.8

自发
回变

40±5.0

180±21.6

69±7.6

71±3.8

180±7.6

186±
10.8

315±
7.2

360±
12.4

阳性
对照

440±13.2

510±9.8

179±12.5

230±14.1

560±21.8

621±
25.6

1400±
53.2

1600±
48.6

                 第四部分  初步临床应用简况

     在经过急性毒性实验和药效实验以后,经过半年多的临床应用,已直接观察病例50例,其中高血压、高血脂症、动脉硬化(无并发症)的有40例,年龄在5278岁之间,口服褐藻多糖硫酸酯每次100mg(胶囊型)每日三次,服药后,无不良反应,也没有胃肠道反应,无任何毒副作用,均有不同程度疗效,自感症状头痛、头晕明显减轻,食欲增加,自感有力,头脑清醒,记忆有所恢复。

   1X X,干部,男77岁,患尿毒病,脑动脉硬化,左房粘液瘤,冠状动脉供血不足,长期住院治疗,难以自理,服用FPS一个多月,中风预报()血尿素氮由11.4mmol/L,降至为6.8mmol/L,血胆固醇5.5mmol/L降至4.8mmol/L,三酸甘油酯1.35mmol/L降至0.75mmol/L,记忆好,可自由活动,血糖已控制,肾功能接近正常。   
  2X X,男,62岁,工人,头痛、头晕17年,Bp持续在160180/110120mmHg,心电图示动脉供血不足,服药后一个月,Bp160/1l0mmHg降至140/100mmHg,血胆固醇7.32mmol/L降至4.8mmol/L,三酸甘油酯1.98mmol/L降至1.35rnmol/L
  3X X,女,62岁,干部,患高血压30年,近4年头晕加剧,不能外出活动,服多种药物无好转,Bp190/90mmHg,眼底示动脉硬化,诊为高血压动脉硬化,服FPS一个月,Bp190/90mmHg降至130/90mmHg,血胆固醇6.44mmol/L降至5.36mmol/L,三酸甘油酯2.9mmol/L降至1.65rnmol/L,无自觉不适,可参加社会活动,停服一切降压药。
  4X X,女,54岁,脑动脉硬化,反复胸闷,憋气,头晕,恶心,服药后,血压由148/90mmHg降至100/90mmHg,血流速大脑中动脉由103cm/sec减为95cm/sec,右大脑中动脉39cm/sec提高为59cm/sec,血液中的尿素氮由7.7mmol/L降至4.07mmol/L,现可以正常活动。
  5X X,女,52岁,患高血压20年,血压高达190/120mmHg,不能自由活动,不敢睁眼,服药一个月,血压降为135/90mmHg,病情明显好转,还能从事轻的家务劳动。
 6X X,男,68岁,干部,反复头晕、胸闷20年,92年发生“脑血栓”,病情加重,反应迟纯,肢体活动不灵,诊断为高血压动脉硬化,服药后,Bp180/130mmHg降至130/90mmHg,血胆固醇6.32mmol/L降至4.35mmol/L,三棱甘油酯由2.35mmol/L降至1.61mmol/L
  7X X,男,64岁,退休工人,反复头痛、头晕13年,食欲亢进2年,诊断为动脉硬化症糖尿病,不能参加工作,服药后,Bp135/95mmHg降至130/90mmHg,胆固醇4.35mmol/L降至3.85mmol/L,三酸甘油酯由1.98 mmol/L降至1.5mmol/L,血糖7.9 mmol/L降至6.69mmol/L,停药后,血压稳定,可从事浴室管理工作。
  8X X,男,17岁,学生,因反复浮肿半年,查尿蛋白带诊断为肾病综合症,保守常规治疗无好转,服药后,血胆固胆醇8.88mmol/L降至为6.85mmol/L,三酸甘油酯1.74mmol/L降至为1.47mmol/L,尿蛋白3g/L降为0.7g/L,自觉症状好,已复学。
 另外,对治疗尿毒症也有明显的疗效,共观察尿毒症患者10例,年龄1473岁之间,服药后,可延缓病情,有利于肾功能的恢复。
  9X X,女,44岁,患慢性肾炎、尿毒症,持续恶心,呕吐,服药二个月后,肌酐由800umol/L降至为200umol/L以下,可从事家务活动。
  10X X,男,27岁,患尿毒症,血肌酐1000umol/L以上,每周血透析3次,服药40天,化验血肌酐降为200umol/L,并可上半天班。
  11、焦X X,女,14岁,单纯性肾病(二型),全身浮肿,血压高,肾功能损坏,服药二个月后,血压由160/80mmHg降至120/70mmHg,体重由140斤降为100斤,肌酐由600umol/L下降至200umol/L以下,纤维蛋白也由600mg/L降为200mg/L,出院后又继续服药二个月,肾功能已恢复正常,可参加适量活动。

 

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